第十三章 抗癌细胞秘钥

　　随着生物进化，大多数物种难以长久的存活，归因于细胞衰老，一种稳定的细胞生长阻滞状态，并伴有形态、生化及表观遗传的改变，肿瘤组织恶变前常可检测到衰老细胞的存在。
　　长期以来，许多智者认为细胞衰老对抑制潜在癌细胞增殖具有重要作用，但目前莉莉的研究认为，除了抑制肿瘤发生，细胞衰老也可能会促进肿瘤的演进，细胞衰老其实发挥了双刃剑作用。
　　因此，利用细胞衰老机制对肿瘤的抑制作用，可为肿瘤的治疗提供新途径。可利用分子细胞，氢化物转移复合物的酶复合物可以抑制细胞衰老。这些酶的抑制阻止了前列腺癌细胞的生长，这表明可以是开发包括前列腺癌在内的多种癌症新疗法的关键。酶复合物可以被某些癌细胞劫持，以改善其代谢，抵抗缺氧环境并增殖。
　　发挥作用的原理很简单，细胞衰老是一种广泛作用的肿瘤抑制机制，其中携带致癌突变的细胞由于线粒体功能障碍、氧化应激、DNA损伤和肿瘤抑制因子激活的慢性状态而不能扩展。线粒体功能失调是新生细胞对短端粒或癌基因反应的一个标志。线粒体功能障碍相关衰老的特征是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，一种转递质子的辅酶，它出现在细胞很多代谢反应中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的氧化形式/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶减少，活性氧增加。因此，可控癌细胞克服衰老特征的细胞增殖障碍（包括线粒体功能障碍）很重要。
　　衰老细胞线粒体功能障碍的起源。在癌基因诱导的衰老过程中，一些蛋白质的降解影响细胞增殖所需的各种过程。其中一种蛋白质是信号转导和转录激活因子，它调节细胞核中的转录以及线粒体中的电子传递和氧化磷酸化。
　　细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白的线粒体功能是致癌肾素-血管紧张素系统蛋白进行细胞转化所必需的。造血干细胞中细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白的缺失导致线粒体功能障碍、肾素-血管紧张素系统的过度产生和血细胞的早衰。这些研究表明，细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白的线粒体功能可能是防止衰老所必需的。
　　细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白的缺失导致衰老、线粒体功能障碍和低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶比率。研究表明，线粒体功能失调和低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶比率比率低的细胞无法合成足够的天冬酰胺和天冬氨酸，但补充细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白缺失细胞20mM天冬氨酸只能适度挽救细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白缺失后的增殖缺陷和衰老，这些数据表明再氧化失败与细胞衰老的诱导有关。
　　莉莉还发现，抑癌基因控制着烟酰胺腺嘌呤二核苷酸再生代谢周期。细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白的缺失导致p53和RB肿瘤抑制通路的激活，这两种通路都是衰老的介质。p53或p21的失活阻止了细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白缺失引起的生长停滞和衰老，有趣的是，p53失活也恢复了细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白缺失细胞的低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶比率。总的来说，结果表明细胞浆和铬氨酸磷酸化信号通道偶联的双功能蛋白缺失细胞中的p53或p21/RB途径失活增加了低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原态，还原型辅酶比率，以维持绕过衰老的细胞的氧化代谢。
　　整体而言，莉莉证明了继发于线粒体功能障碍的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢改变可以通过先前未被识别的代谢循环来补偿，复合物中每种酶的活性中心的接近可能通过每种底物的扩散或通道化加速代谢通量。
　　各项研究表明，氢化物转移复合物通过绕过或促进逃避细胞衰老而在肿瘤形成中发挥作用。氢化物转移复合体的酶复合体酶的表达足以使原代小鼠成纤维细胞与致癌肾素-血管紧张素系统协同转化，因此在功能上相当于p53的缺失，由于氢化物转移复合体的酶复合体酶被p53抑制，研究进一步证明，控制代谢是p53的主要肿瘤抑制功能。
　　氢化物转移复合体的酶复合体提供两种转化功能：依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸再生的永生化和依赖还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸生成的抗氧化活性。这些功能对于缺氧条件下的细胞存活或在乳酸中生长的不能利用乳酸脱氢酶反应再生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的细胞也很重要。氢化物转移复合体的酶复合体酶在包括小鳞状肺癌和前列腺癌在内的几种癌症中的表达呈正相关。
　　这项研究也有一些局限性，莉莉表示，p53失活后维生素K依赖性蛋白，属丝氨酸蛋白酶，由肝脏合成，在血浆中以无活性的酶原形式存在，被凝血酶激活为活化蛋白。重新定位到胞浆的机制仍然未知。尽管莉莉能够在体外显示氢化物转移复合物形成的证据，但复杂的组装效率相对较低，这表明重组蛋白可能缺乏有助于稳定氢化物转移复合物复合物的翻译后修饰。
　　莉莉提供的证据表明丝氨酸蛋白酶、重组蛋白和四聚体蛋白是氢化物转移复合物的核心，但却无法估计它们的精确化学计量比。重要的是，至少有一些氢化物转移复合物包含在大于1丙二醛的复合物中，这表明可能还存在其他成分。
　　而能否长生，莉莉也不是很确定，于是发现四足类生物软骨细胞的细胞核中保存了细丝状的染色质，从而证明四足类生物骨骼中的有机物质，至少在软骨细胞中还存有生物本身的有机分子。
　　多细胞生物具有许多优势，细胞为了一个共同的目标结合在一起，这种数万亿计细胞的结合，使生物拥有复杂的身体结构，例如代表智慧的大脑。
　　多细胞生物体易患癌症，甚至最初的三叶虫也可能是癌症易感染体。
　　但是成为多细胞生物也是付出代价的，这种代价之一就是出现癌症！当多细胞体出现问题，肿瘤细胞失去感知周围环境并与附近细胞合作，开始不受控制地生长并逐渐失去功能，在身体中不断扩散和生长，破坏器官功能最终导致死亡。
　　最初癌细胞表现得像吵闹的婴儿一样，忽视了周围还有其他细胞在努力工作的事实，癌细胞不会恢复正常工作模式，它们就像一个原始单细胞生物体，具有原始细胞的某些特征，例如：肠道内壁等部位的细胞，正常情况下都是原位工作，但是当身体出现癌变，这些细胞就会移动和扩散，像单细胞生物一样。
　　如果癌症从复杂生命开始时就存在，为什么生物还没有进化出抵抗癌症的能力？因为多数癌症出现在生育期之后——生物体将遗传基因传递至下一代，这意味着晚年易患癌症的遗传基因也可以传递给后代。
　　癌症在进化过程中是隐藏的，对于癌症，进化并未完全松懈，生物身体有许多策略预防癌症，所有多细胞生物体都有肿瘤抑制基因，它是阻止细胞异常增殖的关键基因之一。
　　动物的细胞越多，出现癌变的概率就越大是不完全正确的。如果癌细胞一直潜伏着，直到生育年龄结束，但雌性在更年期结束后患癌症的几率并不会大幅提升，这是一个非常复杂的过程，这可能是长寿和抗癌的原因之一。
　　由此，莉莉将改良过的抗癌药剂注入生物体内，之前的永生假设，癌细胞无限繁殖，如果可以供给癌细胞足够的营养，生物就可以存活，永远不缺营养，就可以永远存活，那么，莉莉有一个问题，癌细胞占据身体，一旦受伤，流血，就无法愈合了，没有红细胞和白细胞，伤口无法愈合，血液无法止住，身体只会腐烂。
　　改良过的抗癌药剂比预期的要好，一只患癌的四足生物开始只是痛苦的抽搐，慢慢安静，接着陷入沉睡，在这期间身体里的癌细胞已经死亡了大半，因为脑细胞无法维持，于是被迫进入休眠状态。
　　等到太阳落山的时候，四足生物完全清醒，实验成功了，只是还需要再测试一段时间，于是利用伊斯留下的时光机器，十年，二十年，五十年身体竟然没有一点衰老的迹象，一般的四足生物只能存活二十年，而抗癌的四足生物竟然存活了五十年，于是莉莉变本加厉，调到了一百年，果不其然，四足生物开始衰老，但是没有死亡，于是莉莉调到了一百一十年，这一次，四足生物开始死亡。但是这一期间还是需要进食的，没有足够的营养供给，生物无法存活。
　　实验结束，莉莉将这一手稿记载下来，并开始大规模批量生产，以延长所有生物的寿命，莉莉的身体构成和地球的生物身体结构不一样，能够延长莉莉寿命的药，不一定能延长地球生物的寿命。
　　莉莉发现了一个可怕秘密，莉莉认为线粒体曾经是独立的单细胞生物，它们被更大的细胞吞噬。它们没有被消化，而是定居下来，与宿主发展了互利的关系，最终促成了更复杂的生命的兴起。
　　经过不断的进化，线粒体基因组缩小了。细胞核现在拥有细胞绝大部分的遗传物质，甚至包括决定线粒体功能的基因。罕见变异会的导致致残的疾病，逐渐破坏患者的大脑、肝脏、心脏和其他关键器官。
　　线粒体通过一系列化学反应使电子通过细胞膜而产生能量。这个过程的关键是一系列的蛋白质复合物、嵌入线粒体内膜的大蛋白球。线粒体的所有剩余基因都以某种方式帮助产生能量。但研究小组发现，如果一个基因产生的蛋白质是这些复合物中的一个复合物的核心，那么它就更有可能留下来，负责更多外围能量产生功能的基因更有可能外包给细胞核。
　　莉莉说“将这些基因保持在线粒体内可以让细胞单独控制线粒体，因为关键蛋白质是在线粒体本身产生的。”这种局部控制意味着细胞可以更快、更有效地调节单个线粒体的能量产生，而不必对其所含的数百或数千个线粒体进行彻底的改变。例如，不正常的线粒体可以单独维修，而不是触发一个覆盖整个细胞的反应，而这可能导致其他一些东西失去平衡。
　　如果说线粒体与人体细胞甚至是地球上的所有生物细胞之间是宿主关系，那么，这就意味着包括人类在内的所有生物，体内都藏着大量的远古生物！
　　而莉莉也在研究如何消灭藏在生物体内的古生物，倒不如说是寄生虫。
　　有意思的是，寄生虫从寒武纪到泥盆纪经过漫长的进化，有上千种分支，不同的生物体内的寄生虫都是不一样的，环境是生物进化的要素之一，生活在火山地区的寄生虫，具有耐高温特性，生活在深海的寄生虫，具有耐压力，耐缺氧，耐低温的特性，生活在天空上的，则具有可飞行特性，环境不同，变异也不同，甚至颜色也不一样，身体结构也不一样。
　　莉莉有过一个猜想，让寄生虫寄生，可以拥有寄生虫的能力，于是进化的另一方向，可控进化，而生物自然进化的是不可控的。
　　首先，寄生虫是真核生物，莉莉认为能操纵宿主行为的寄生虫可能会促进人类大脑的进化。
　　许多寄生虫为了提高自身的繁殖率和传播率，会操纵宿主的行为。弓形虫会搭乘四足生物的顺风车，导致它们脑部杏仁核中细胞发生表观遗传学变化。这些变化会使四足生物不再厌恶甚至接近鱼类，使得弓形虫能寄生在鱼体内。而只有寄生在鱼体内，弓形虫才能繁殖。它也可以感染生物，在感染生物后，它们无法生殖，但可能会改变生物的行为。
　　莉莉认为存在更早水蛭病毒会促使感染者分泌更多的含病毒的唾液，并使感染者产生恐水症，增加他们的攻击行为和咬人的可能性，进而通过这种途径传播。此外，许多已知的性传播病原体会操纵宿主的性行为。
　　因此莉莉有理由认为，大脑在进化过程中会产生一些保护性的对抗措施，能抵抗寄生虫对人类的操纵。这也帮助大脑塑造出惊人的、极其复杂的中枢神经系统。宿主演化出的对抗寄生虫操纵的方法主要有四种：限制寄生虫入脑、增加神经操纵的难度、增加信号传播的复杂性、提高大脑自身的韧性。